In data stellare 50564.2 un'immensa flotta del Dominio attraversa il wormhole e punta decisa verso Cardassia. Gul Dukat si proclama Governatore dell'Unione Cardassiana e comunica di avere stipulato una alleanza fra il Dominio e Cardassia, con lo scopo di aiutare Cardassia stessa nella guerra contro i Klingon e di rifornire la popolazione civile, oramai allo stremo.

In data stellare 50893.5 i Borg attaccano per la seconda volta la Terra. Grazie alla maggiore efficacia delle armi della Flotta Stellare il cubo Borg viene fermato prima che riesca a colpire la Terra.

Dopo una battaglia cruenta, che comprende un tentativo Borg di assimilare la Terra prima del Primo Contatto di Zefram Cochrane con i Vulcaniani nel 2063, la minaccia viene sventata e il vascello Borg viene distrutto.

Il continuo afflusso di rinforzi ed aiuti umanitari dal Dominio verso Cardassia allarma sempre di più la Federazione. In data stellare 50941.2 il comandante di Deep Space Nine decide di minare l'accesso al wormhole.
Come risposta, una flotta di centinaia di navi del Dominio attacca Deep Space Nine, che deve essere evacuata dal personale Federale. L'attacco a Deep Space Nine segna lo scoppio della guerra tra la Federazione ed il Dominio.

Dopo la caduta di Deep Space Nine nelle mani del Dominio, la situazione sul fronte rimane difficile per la Federazione.
Sebbene sia stata ripristinata l'alleanza con l'Impero Klingon, il Dominio mantiene la superiorità militare e l'iniziativa strategica. Nelle fasi iniziali della guerra, vaste aree di confine cadono sotto il controllo del Dominio; anche alcuni mondi interni della Federazione, tra cui Betazed, vengono occupati più per l'impatto sul morale della Federazione che per reali necessità militari. Bajor, temendo una nuova invasione da parte dei Cardassiani, dietro consiglio dell'Emissario, chiede l'annessione al Dominio; se questo le impedisce di venire invasa dai Cardassiani, non impedisce al Dominio di sbarcare truppe, né di cominciare a far lavorare l'economia bajoriana contro la Federazione. Le altre maggiori potenze del Quadrante Alfa restano in attesa: i Romulani, alle prese con gravi problemi interni dopo la disfatta della Tal Shiar, si dichiarano neutrali. Lo stesso fanno i Ferengi ed i Tholiani.

In una regione dello spazio lontana da tensioni diplomatiche, la USS Bonaventure incontra un'anomalia spaziale che le arreca molti danni, il supporto vitale diventa inoperativo e l'equipaggio non riesce in alcun modo a decontaminare l'aria dell'ambiente dai gas nocivi liberatisi dalle sezioni che hanno subito i danni più seri.
Tutti si mettono in salvo per mezzo delle scialuppe di salvataggio e quando i soccorsi giungono a rimorchiare la nave si scopre che qualcuno è stato lì prima di loro ed ha duplicato il contenuto di tutta la banca dati. La Flotta Stellare ne ha attribuito la responsabilità al Dominio.

La USS Prometheus, prototipo di nave a modalità d'assalto multi-vettoriale, viene rubata dai Romulani. L'operazione viene passata sotto silenzio dalla Flotta Stellare.

Benché inizialmente in forte inferiorità, la Federazione ha dalla sua il tempo, visto che nessun rinforzo può giungere al Dominio dal Quadrante Gamma; nello stesso tempo, i Cardassiani ed i loro alleati cercano un modo per sminare il tunnel spaziale e permettere l'afflusso di nuove truppe. Incursori federali, spesso aiutati da commandos suicidi Klingon, cominciano ad attaccare i cantieri navali del Dominio ed i depositi di ketracel bianco. Prima la distruzione del principale deposito di ketracel nel Quadrante Alfa e poi, in data stellare 51145.3, la distruzione del principale apparato sensorio tattico del Dominion fermano provvisoriamente l'offensiva del nemico.

Il tempo guadagnato dalle offensive contro il Dominio viene utilizzato dalla Federazione per pianificare ed eseguire l' Operazione Ritorno: dopo una violentissima battaglia che vede contrapposte 600 navi federali a più di 1200 navi del Dominio, le forze dell'Alleanza riescono a riguadagnare il controllo di Deep Space Nine. Nel frattempo, però, gli sforzi cardassiani di sminare il tunnel hanno avuto successo e dal Quadrante Gamma una forza di invasione di migliaia di navi si prepara ad entrare nel Quadrante Alfa. La mediazione dell'Emissario e l'intervento diretto dei Profeti, impedisce però l'invasione, facendo letteralmente svanire le navi del Dominio.
I Profeti si impegnano con l'Emissario a tenere chiuso il tunnel alle forze del Dominio, ma non a quelle dell'Alleanza. Il leader dell'Unione Cardassiana, Gul Dukat, viene catturato mentre tenta di sfuggire alla caduta di Deep Space Nine e il suo posto viene preso dal suo braccio destro, Damar.

Dal cantiere imperiale di Qo'nos vengono trafugati gli schemi tecnici della nuova e potentissima classe Negh'Var. Le autorità sospettano di spie Cardassiane e insabbiano la vicenda tenendone la Federazione all'oscuro.

Dopo un attentato ad un loro ambasciatore in missione su Cardassia, i Romulani dichiarano guerra al Dominio, schierando la loro flotta al fianco dell'Alleanza. Le relazioni con i Klingon rimangono tuttavia molto tese.

Il Grande Nagus Zek, come parte di una politica volta a riavvicinare l'Alleanza Ferengi alla Federazione, dichiara di aver concesso pari diritti alle donne della sua razza.

Le operazioni congiunte tra l'Ordine Ossidiano ed i mutaforma del Domino conducono alla ricreazione della tecnologia di occultamento romulana. Le prime navi dell'Ordine Ossidiano dotate di occultamento vengono messe in cantiere.

Alcuni ambasciatori Federali con sede nei pianeti appartenenti alla Federazione attuano politiche poco consone alle ideologie di questa. I governi locali iniziano una politica diffidente nei confronti della Federazione. Anche la maggior spinta militarista che la Federazione ha preso negli ultimi tempi incute preoccupazione in questi pianeti.

I Son'a tentano di riprendere il controllo di Bàku con la forza e con l'aiuto di alcuni ufficiali della Flotta Stellare, ma un intervento di Picard vanifica il piano. Bàku è dichiarato un protettorato della Federazione.

Un attacco al principale cantiere navale del Dominio nel Quadrante Alfa priva le forze Jem'Hadar e Cardassiane della possibilità di continuare a condurre operazioni lungo tutto il confine delle zone conquistate nel primo anno di guerra. Di fronte alla controffensiva alleata, il Dominio si trova spesso a retrocedere e ad evacuare settori e mondi della Federazione che aveva occupato nei primi mesi di guerra.

I Ferengi decidono di sostenere la Federazione, anche se ufficialmente mantengono la neutralità.

Il Vorta Weyoun, il braccio destro dell'unica rappresentante dei Fondatori rimasta nel Quadrante Gamma e coordinatore di tutta la strategia bellica del Dominio, improvvisamente diserta e passa dalla parte dell'Alleanza. Poiché sia i Vorta sia i Jem'Hadar sono geneticamente creati per essere fanaticamente fedeli ai Fondatori, inizialmente l'Alleanza sospetta una trappola. Come si scoprirà poi, Weyoun ha subito una clonazione difettosa che lo ha reso ostile ai Fondatori.
Le informazioni militari di cui è a conoscenza saranno di importanza rilevante per la definizione della strategia bellica dell'Alleanza.

Sul pianeta AR-558, le forze della Federazione riescono a prendere il controllo del principale impianto di trasmissione del Dominio nel Quadrante; pur con alterne fortune e con la perdita di moltissimi ufficiali, la Flotta Stellare riesce a mantenere il controllo del trasmettitore ed a respingere gli attacchi dei Jem'Hadar.
Il superamento dei sistemi di sicurezza del trasmettitore e la conseguente possibilità per l'Alleanza di intercettare le comunicazioni del Dominio, permetterà alle forze alleate di sapere in anticipo ogni mossa del nemico. Oramai, l'iniziativa della guerra sembra saldamente nelle mani dell'Alleanza.

Incalzata da ogni parte dall'offensiva dell'Alleanza, la rappresentante dei Fondatori gioca la carta dell'alleanza fra il Dominio ed i Breen. Il leader dei Breen, Thot Gor, si impegna a portare in guerra il suo popolo contro l'Alleanza, ricevendone in cambio la promessa di una ricca ricompensa al termine della guerra.

La TalShiar perde misteriosamente i contatti con numerosi agenti.

Forze combinate del Dominio e dei Breen attaccano improvvisamente su un nuovo fronte: prima che si possa organizzare una difesa efficace, la loro flotta riesce a raggiungere il Settore 001 e a bombardare la Terra . Anche se le autorità della Federazione riescono ad evacuare la maggior parte dei Terrestri, le distruzioni apportate dai Breen sono enormi: vaste aree del pianeta vengono bombardate e lo stesso Quartier Generale della Flotta Stellare a San Francisco è raso al suolo. Si tratta comunque di una vittoria di Pirro per le forze attaccanti: il contrattacco della Flotta Stellare ed il massiccio intervento al suo fianco delle forze klingon e romulane, distrugge di fatto la flotta di invasione ed elimina dalla scena i Breen come forza militare. Su Cardassia, intanto, venuto a conoscenza del fatto che fra le ricompense ai Breen previste dal patto fra Thot Gor e la rappresentante dei Fondatori sono compresi molti territori dell'Unione, Damar comincia ad organizzare un movimento sotterraneo di resistenza all'occupazione del Dominio.

L'Alleanza raduna le sue forze per sferrare l'attacco finale a Cardassia.
Le flotte federale, klingon, romulana e bajoriana, cui si sono aggiunti i Maquis sopravvissuti agli attacchi dei Jem'Hadar, si contrappongono alle forze del Dominio, dei Breen e dei sempre più riluttanti Cardassiani.
Durante un diverbio sulla gestione delle operazioni militari, Worf ed il Cancelliere Gowron si sfidano a duello; sarà Worf a vincere, uccidendo Gowron, per venire subito dopo acclamato come nuovo Cancelliere dell'Impero. Worf cede però subito l'incarico nelle mani di Martok, il comandante delle forze Klingon fin dai tempi dell'attacco a Cardassia, che diventa così il nuovo Cancelliere. Poco prima dell'inizio dello scontro fra le flotte, la resistenza cardassiana distrugge il trasmettitore subspaziale che permetteva al Dominio di rimanere in contatto con le sue forze. Per rappresaglia, i Jem'Hadar radono al suolo un'intera città su Cardassia, uccidendo più di due milioni di persone. La rappresaglia dei Jem'Hadar è il segnale dell'insurrezione generale: ovunque su Cardassia la popolazione comincia ad attaccare le truppe d'occupazione del Dominio e dei Breen. La distruzione della nave ammiraglia romulana, intanto, ha fatto cedere un'ala dello schieramento dell'Alleanza; mentre i Romulani tentano di riorganizzarsi, le notizie dell'insurrezione giungono alle forze cardassiane, che improvvisamente cambiano campo e cominciano a colpire le navi Jem'Hadar.
Le flotte dei Breen e del Dominio sono costrette a ritirarsi, per organizzare una nuova linea di difesa direttamente nel sistema di Cardassia.
Ripristinate le comunicazioni con le proprie forze, intanto, la rappresentante dei Fondatori ordina ai Jem'Hadar di eliminare ogni cardassiano dal pianeta.
Prima della fine delle operazioni militari, l'esecuzione di quest'ordine costerà ai Cardassiani quasi un miliardo di morti solamente su Cardassia.
Una squadra di incursori cardassiani, intanto, riesce a penetrare nel Quartier Generale del Dominio e, dopo aspri combattimenti in cui cade anche Damar, la rappresentante dei Fondatori viene catturata. Mentre la Flotta Alleata si prepara ad un attacco con le forze di terra per liberare Cardassia dall'occupazione, la rappresentante dei Fondatori ordina ai Jem'Hadar e ai Breen di deporre le armi ed arrendersi.

I servizi segreti della Federazione riportano di aver localizzato una flotta di navi Gorn al largo dei propri confini, che sta saccheggiando tutte le navi lungo il suo tragitto. La Flotta Stellare disloca alcune navi per le indagini, non molte vista l'impellente necessità di fronteggiare la minaccia del Dominio, che si riveleranno poi inutili in quanto le informazioni erano false ed avevano lo scopo preciso di far allontanare alcune navi alla Federazione dal fronte di battaglia.

Un virus iniettato nei Mutaforma da alcuni operativi della Sezione 31 della Flotta Stellare ha contagiato oramai gran parte dei Fondatori: nel Quadrante Gamma il Dominion, privo di guida, è nel caos; nel Quadrante Alfa la rappresentante dei Mutaforma non è quasi più in grado di operare e le forze del Dominio cominciano a cedere.
L'utilizzo di questa arma biologica aumenta l'insicurezza dei pianeti appartenenti alla Federazione Unita dei Pianeti. Alcuni manifestano la loro volontà di scissione. La Federazione che temeva che i suoi esponenti diplomatici fossero dei Fondatori, confida in un loro annientamento.

Le risorse dell'Impero Klingon diminuisco sempre più in fretta e si è venuto a formare, all'interno dell'Impero, un movimento che vuole staccarsi dalla Federazione. Sembra che questo movimento abbia avuto contatti con i Vorta.

Sono tante le navi della Flotta Stellare che subiscono sabotaggi, molti capitani vengono misteriosamente assassinati.

In seguito alla decimazione dei Fondatori il Dominio riduce notevolmente i propri attacchi, gestiti ormai esclusivamente dai Vorta.
La Federazione localizza i loro ultimi cantieri nel Quadrante Alpha e li annienta. Ha inizio la ricostruzione di Cardassia con l'aiuto della Federazione mentre i Klingon si concentrano sui loro problemi interni.
Delle navi Klingon comandate da esponenti ribelli, ai quali non piace l'attuale politica che ha intrapreso il proprio Impero nei confronti della Federazione, aprono il fuoco su navi Federali. Questi ribelli avrebbero voluto radere completamente al suolo Cardassia e annientare tutta la flotta Cardassiana.

La Federazione si ritrova a dover affrontare i problemi diplomatici scatenati dai pianeti facenti parte.

I Romulani tornano nella loro neutralità per curarsi le ferite.

Anche i Breen dichiarano la loro neutralità, ma mantengono un elevato numero di navi lungo i propri confini.

Dal Quadrante Gamma giunge la notizia che il Dominio sta affrontando numerose battaglie e sconfitte dai rinnegati Borg individualisti, i quali avrebbero stabilito numerose colonie nel loro Quadrante.

Nel quadrante Alpha non si verifica più alcuna battaglia sebbene non sia ancora stata firmata la pace con il Dominio che sembra restare nel proprio quadrante. La Federazione resta comunque in allerta vicino al tunnel spaziale.

La USS Enterprise - E si trova nel sistema di Barrel per indagare sull'origine di una particella omega. Barrel IV ne è il pianeta di origine, fa parte della Federazione ma non è molto avanzato tecnologicamente percio' non si spiega la provenienza di quella particella. Si scopre che è in corso un traffico di armi e tecnologie bandite fra i Barelliani alcuni Ferengi e qualcun altro di sconosciuto. Queste tecnologie consistono in occultamento, particelle omega, impianti a ioni polarici e androidi. La Enterprise subisce anche un attacco da due Marauder dotati di occultamento. Sotto interrogatorio un Ferengi confessa che lo scopo di questo traffico era quello di incitare il pianeta a ribellarsi alla Federazione con l'utilizzo delle armi.

Dispacci informativi avvertono di attività Borg in avvicinamento al quadrante beta. Un cubo borg, appartenente alla fazione di Thug, si scontra con la U.S.S. Enterprise presso DS9 e viene fermato prima che possa varcare il tunnel spaziale.

Nel 57180.9 su Lhera viene indetto un referendum per uscire dalla Federazione, la USS Enterprise e la nave in rappresentanza dell' Impero Stellare Romulani, il Dhael Aehallh, hanno l'incarico di vigilare affinchè le votazioni si svolgano senza imbrogli.
Il Capo dei ribelli di Lhera Yissop, fa in modo che le due navi si scontrino per dare il via ad attriti fra le due potenze interstellari. In aiuto dei ribelli ci sono due androidi di fattura sconosciuta e un falco da guerra romulano in grado di sparare restando occultato che si scoprirà essere stato rubato niente meno che alla TalShiar. Le vere intenzioni del capo dei ribelli non erano quelle di uscire dalla Federazione ma proprio quelle di dare il via ad una guerra, lui stesso era un sofisticatissimo cyborg.
Il Consigliere Politico del Dhael Aehallh nell'indagare su quanto successo alla TalShiar e su Lhera collega i fatti avvenuti con quelli incontrati dalla Federazione tempo prima attribuendoli ad un' organizzazione interrazziale sviluppatasi di nascosto mentre le più grandi potenze del quadrante erano distratte dalla guerra col Dominio. Fino a quel momento si presumeva che centrassero degli agenti dell'ordine Ossidiano o dei mutaforma, gli unici in grado di tirare un simile tiro mancino alla TalShiar e di avere la possibilità di rubare e sviluppare tecnologie bandite senza essere osservati. Lo scopo di questa organizzazione sembrerebbe essere quella di minare all'integrità della Federazione e dell' assetto politico dell'intero quadrante.

L'Impero Stellare Romulano inoltra alla Federazione gran parte dei rapporti accumulati dalla Tal'Shiar aventi per oggetto tutte le azioni da attribuire a questa nuova minaccia invisibile , con l'intento di riuscire a fermarla prima che sia troppo tardi mediante il reciproco aiuto.

In data stellare 57711.94 la Flotta Stellare perde i contatti con il sistema Zandress dove si trovavano da alcuni mesi una colonia di terraformatori e una nave da pattuglia la USS Science di classe Nebula, con il compito di studiare alcuni fenomeni naturali presenti nelle vicinanze oltre che di sorvegliare e difendere la colonia.
Sotto interrogatorio un sabotatore catturato a bordo della nuovissima USS Venture di classe Prometheus il giorno seguente al varo, afferma di far parte di questa organizzazione, purtroppo senza rivelare niente in suo proposito, e che a Zandress ha lanciato il suo primo attacco diretto alla Federazione Unita dei Pianeti.